Dit is het vroegere Joodse deel van de stad en het vertegenwoordigt alles dat typisch Andalusisch is. Je vindt er de belangrijkste bezienswaardigheden (Kathedraal, Giralda, Alcazar). Het is een wijk met witte, smalle straatjes, prachtige patio's en bloeiende bloemen. Eén van de mooiste gebouwen in deze wijk is het Hospital de los Venerables Sacerdotes. Santa Cruz is bovendien een zeer levendige wijk met talloze tapasbars. In het zuidelijke deel van deze wijk kun je tenslotte heerlijk slenteren in de Jardines de Murillo, die grenzen aan de tuinen van het Alcazar.